摘要 ：ART子代已成为人口的重要组成部分，但目前对ART子代健康状况的研究非常有限，特别是对远期健康状况的随访远远不够。前期有关于ART对妊娠过程和子代出生体重、出生缺陷、代
摘要：ART子代已成为人口的重要组成部分，但目前对ART子代健康状况的研究非常有限，特别是对远期健康状况的随访远远不够。前期有关于ART对妊娠过程和子代出生体重、出生缺陷、代谢和心血管、遗传和表观遗传、远期健康状况影响的研究。然而，这些研究结果所表达的观点不尽一致，本文对上述问题进行综述。通过本综述我们认识到ART对子代安全性的影响不容忽视，长期随访势在必行，且要重视相关风险的机制研究，这对疾病风险的病因探索和ART技术的改进都具有非常重要的意义。
关键词： 技术，子代，安全性
引言
人类 技术(assisted reproductive technology, ART)已经开展了近40年，全球通过体外受精(in vitro fertilization, IVF)或胞浆内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)出生的子代已超过1000万[1]。然而，目前对ART子代健康状况的研究非常有限，特别是对远期健康状况的随访远远不够。随着ART人口所占比例的增加，其子代安全性问题逐渐受到人们的关注。
前期对IVF子代的早期随访显示其出生异常的发生率与自然妊娠相近[2]，后期很多详细研究也证实了这一观点，初步表明了该技术的安全性。除IVF外，ICSI也是ART实验室最常用的技术之一，其主要指征是用于男性因素引起的不育。然而，目前ICSI的应用较为广泛，不仅仅用于男性不育患者。在2000年，ICSI占ART的比例是47.6%，2006年该比例增加至66%[3]。1996年美国ART实验室在无男性不育因素下采用ICSI的比例是15.4%，而2012年该比例达到66.9%[4]。随着ICSI适应症的扩大，其安全性引起人们的进一步重视。由于ICSI过程中用于受精的精子既不是粘附于透明带上的精子，也不是与卵膜融合的精子。跨越了这些生理步骤，任意挑选精子可能使自然妊娠过程中不被遗传的基因被人为地传递到子代，这是其饱受争议的主要原因。此外，该技术也可能引起配子的物理损伤[3]。下面我们从ART对子代出生体重、出生缺陷、代谢和心血管、遗传和表观遗传、远期健康状况等方面的影响进行综述。
ART对妊娠过程及出生体重的影响
Wu等分析了亚利桑那生殖内分泌和不孕中心2010-2014年间的数据，包括所有与子代相关的记录如年龄，妊娠天数，子代性别，出生体重等，并对新鲜 和冷冻 进行分析。结果显示ART单胎子代在妊娠天数、早产率和出生体重上与自然妊娠组无明显差异，但多胎常导致高早产率、低出生体重和短妊娠天数，冻胚移植可明显降低早产的发生率[1]。因此，冻胚移植是ART中推荐的比较健康的策略。也有其他研究显示ICSI子代与自然妊娠子代具有相近的平均胎龄、出生体重、新生儿窒息程度和新生儿ICU入院率[5, 6]。然而，有meta分析显示ART后早产风险约为自然妊娠的2倍，出生低体重及极低体重儿的风险也增加[7-9]。
ART对子代出生缺陷的影响
Davies等分析了1986年到2002年间澳大利亚出生的308,974例新生儿，其中6163例由ART产生。结果显示IVF子代出生缺陷未校正和校正比值比(odds ratio, OR)分别为1.26、1.07，ICSI子代出生缺陷未校正和校正OR分别为1.77、1.57[10]。在对亲代因素的进行校正后，IVF出生缺陷的风险的增加不再明显，而ICSI出生缺陷的风险依然增加[10]。ICSI男性子代出现生殖道畸形如尿道下裂的风险增加，而卵裂期胚胎冷冻可以缓解这种健康相关的结局[11]。IVF/ICSI与多指发生率的增加相关，且主要发生在手指[12]。Meta分析显示与自然受孕组相比，IVF或者ICSI的出生缺陷风险明显增加，但ICSI与IVF相比，其子代出生缺陷的风险没有差异[13]。另一项Meta分析显示ICSI子代出现大的出生缺陷的风险是IVF的1.1.2倍，无明显差异，当分析不同种类的出生缺陷如心血管缺陷、骨骼肌缺陷、尿道下裂、唇腭裂缺陷等，风险并未明显增加[14]。
ART对代谢和心血管的影响
Belva等分析了217例ICSI单胎(116例男孩，101例女孩)和223例自然妊娠的单胎(115例男孩，108例女孩)，结果显示与自然妊娠组相比，ICSI女孩在青春期更容易出现中心型、外周型肥胖及总体肥胖，而ICSI男孩在青春期后期(Tanner4、5期)更容易出现外周型肥胖[15]。ICSI子代的血浆代谢组学与自然妊娠组也存在明显差异，有36种与肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征相关的代谢产物[16]。ICSI女孩的收缩压和舒张压与对照组无明显差别，校正了身体特征、早期生活、父母背景等因素后，也无明显差别;ICSI男孩的收缩压略低于对照组，舒张压无明显差别，校正了其他变量因素后，收缩压和舒张压与对照组相比无明显差异;对其中的小样本人群进行持续血压监测，显示在应激状态下，两组的收缩压和舒张压无明显差异[17]。Meta分析显示与自然妊娠子代相比，IVF/ICSI子代的心脏舒张功能欠佳、血管厚度较厚;具有相近的BMI指数，较低的低密度脂蛋白胆固醇水平及更高的空腹胰岛素水平[18]。总的来说，IVF/ICSI表现出轻微升高的血压水平，但无统计学差异;ICSI未导致明显增加的BMI指数和异常的脂质代谢[18]。IVF-ICSI对子代心血管功能的影响仍需要长期的随访和进一步研究。
ART对遗传和表观遗传的影响
有研究表明ICSI子代新发的和遗传的染色体异常有少许增加[19]，更易出现DNA拷贝数的改变，但很难确认这种基因的改变是否会引起子代后续表型的改变[20]。此外，有研究显示Y染色体微缺失的发生率在IVF子代、ICSI子代和自然妊娠子代中分别为10.7%、3.2%、8.2%，无明显统计学差异[21]。该研究表明ART并不增加子代Y染色体微缺失的发生率。Y染色缺失的父本的后代，其子代缺失片段的大小并不增加，不育的程度也与父本相似[19, 22]。
此外，表观遗传修饰能够控制基因活性而不涉及DNA序列的改变，在配子发生和胚胎发育早期，基因组经历了好几个层面上的表观遗传编辑。前期研究表明，ART与印迹紊乱密切相关，ART子代更易出现印迹紊乱[23]。有研究表明ART子代与自然妊娠子代的甲基化谱差别非常大，且冷冻可以在一定程度上缓和ART引起的表观改变[24]。该研究认为与ART相关的DNA甲基化改变发生在相对稳定的表等位基因，会对后代的表观基因组有持续影响。但也有一些研究认为ICSI子代的表观遗传异常无明显增加，ICSI未显示出高水平的印迹紊变异和高风险的印迹紊乱[6, 25, 26]。
ART对子代的远期健康状况的影响
Yin等分析了2,543例IVF子代和908例ICSI子代，出生时二者的先天畸形率无明显差别。然而，34-60个月(平均40个月)的二次随访显示ICSI子代总的出生缺陷翻倍[27]。有研究对10岁孩童的认知能力、情感发展和动作技能评分，结果显示ICSI子代的上述指标基本上与自然妊娠子代对等[5, 6, 28, 29]。其中有一项研究表明IVF子代比ICSI子代有更好的心理处理能力[28]。有趣的是，与自然妊娠子代相比，ICSI子代有更好的互动能力和较低的痛苦水平[30]。有少量几项研究子代直到青春期后期的健康、生长、青春期、内分泌状况。Basatemur等研究了ART小孩直到18岁的生长状况，比较了143例IVF子代、166例ICSI子代及与之匹配的173例自然妊娠作为对照，结果表明其在头围、身高和体重方面无明显差异[31]。通过Tanner分期和初潮年龄来评估青春期发育，结果显示ICSI出生的单胎男孩和女孩的性征与14岁自然妊娠子代相似，仅发现了一个差异：ICSI女孩的乳房发育不及对照组明显[5, 15]。远期随访数据显示IVF子代血压升高、空腹血糖升高，身体总脂肪构成、骨龄增加，亚临床甲状腺疾病的发生率也有潜在增加。然而，这些潜在的关联是否与IVF本身相关仍不明确[32]。
展望
ART对子代安全性的影响复杂，涉及全身各个系统，这些影响不能简单地用“有”或“无”来一概而论。目前的研究也尚不足以得出一致的结论，大样本量研究将更有助于我们对该问题的研究。对ART安全性的研究不能仅仅局限于出生时，长期随访将是未来的重点研究方向。此外，相关风险的机制研究应受到重视，这对疾病风险的病因探索和ART技术的改进都具有非常重要的意义。
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